度洛西汀合成工藝的研究

先拆分該路線以2一乙酰噻吩為起始原料，與二甲胺鹽酸鹽進行曼尼希反應，然后經(jīng)過還原，S-（+）-扁桃酸拆分，得到的胺基醇在氫化鈉存在下與1一氟萘縮合，最后經(jīng)過N-去甲基化得到目標產(chǎn)物。
（二）噻吩和2-氯乙酰氯為原料
噻吩和2-氯乙酰氯反應通過傅克酰基化反應得到2-氯乙酰噻吩，然后用氫化硼鈉還原成2-氯-1-（2-噻吩）-乙醇，之后進行氰基取代，3-羥基-3-（2-噻吩）-丙腈。之后3-羥基-3-（2-噻吩）-丙腈經(jīng)過脂肪酶拆分得到S型的3-羥基-3-（2-噻吩）-丙腈。（S）-羥基-3-（2-噻吩）-丙腈先用BH3-Me2S還原，再與氯甲酸乙酯反應得到S構型的酰胺乙酯化合物。然后經(jīng)過LiAIH4的還原得到（S）-3一甲胺基一1-（2-噻吩）-丙醇，最后在NaH作用下與1一氟萘反應得到度洛西汀。
（三）2-噻吩甲酸為原料合成
用2-噻吩甲酸與草酰氯、乙烯基三丁錫反應制得1-（2-噻吩）-丙烯酮，繼而與氯化氫加成得3-氯-1-（2-噻吩）-丙酮，在手性催化劑氧氮硼雜啶的催化下還原成3-氯-1-（2-噻吩）-丙醇，再與NaI，MeNH2
（四）以噻吩和3-氯丙酰氯為原料合成
噻吩和3-氯丙酰氯通過傅克酞基化反應制得3-氯-1-（2-噻吩）-丙酮，然后用氫化硼鈉還原成3-氯-1-（2-噻吩）-丙醇，用脂肪酶拆分得到S異構體，再與碘化鈉反應，繼而與甲胺反應生成（S）-3-甲胺基-1-（2-噻吩）丙醇，最后與1-氟萘反應得到度洛西汀。
（五）先形成腫胺化合物的合成路線
三、度洛西汀生產(chǎn)工藝路線選擇
（一）比較工藝合成路線
1．以2-乙酰噻吩為原料
經(jīng)過五步反應，合成了光學活性的（S）-（+）-度洛西汀，總收率為13.2%，光學純度為74.9%.在度洛西汀合成路線中，中間體3-二甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇的合成以硼氫化鉀代替硼氫化鈉，降低了成本，并且綜合考慮投料比和反應溫度，使該步還原反應幾乎達到定量。在（S）-（+）-度洛西汀的合成中，用價格便宜的氯甲酸苯酯選擇性地去除一個甲基，降低了成本。詳細考察了氯甲酸苯酯的用量和反應時間，選擇性地合成了目標化合物。我們還嘗試了用甲胺鹽酸鹽與原料直接進行曼尼希反應，從而避免N-去甲基化的過程，用威廉姆森合成法合成中間體N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）3-（2-噻吩基）丙胺。原料2一乙酰噻吩價廉易得，采用經(jīng)典Mannich反應，合成路線不長，反應條件溫和，每一步收率都較高，S一扁桃酸拆分，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。缺點是最后一步脫甲基化需要強堿性環(huán)境，且產(chǎn)生致癌的有毒物質.
2．噻吩和2-氯乙酰氯為原料
該方法步驟煩瑣，路線長，操作復雜，并且用到劇毒品氰化鈉，不易于工業(yè)化生產(chǎn)。
但是2-（2-氯乙酰）-噻吩和2-氯-1-（2-噻吩）-乙醇也可以作為其他藥物的中間體，尤其是2-氯-1-（2-噻吩）-乙醇酶法拆分目前沒有論文報道，因此具有研究價值。
3．-噻吩甲酸為原料合成
該方法有價格昂貴的乙烯基三丁錫和手性催化劑氧氮硼雜啶，導致生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，總收率為11.2%。
4．以噻吩和3-氯丙酰氯為原料合成
該方法反應條件溫和，所用脂肪酶易回收，可多次使用，且拆分后的化合物值高。不足之處是3-氯-1-（2-噻吩基）-丙酮是原料噻吩和3-氯丙酰氯反應制得，此步收率只有39%，總收率為6.8%。
5．先形成腫胺化合物的合成路線
先形成腫胺化合物，就避免了在最后一步脫甲基化需要強堿性環(huán)境，且釋放出致癌的氯甲烷。
（二）推薦工藝合成路線
通過綜合比較并經(jīng)分析后，我們認為以2-乙酰噻吩為原料，經(jīng)過五步反應，合成了光學活性的（S）-（+）-度洛西汀，總收率為13.2%，光學純度為74.9%。在度洛西汀合成路線中，中間體3-二甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇的合成以硼氫化鉀代替硼氫化鈉，降低了成本，并且綜合考慮投料比和反應溫度，使該步還原反應幾乎達到定量。在（S）-（+）-度洛西汀的合成中，用價格便宜的氯甲酸苯酯選擇性地去除一個甲基，降低了成本。詳細考察了氯甲酸苯酯的用量和反應時間，選擇性地合成了目標化合物。同時還嘗試了用甲胺鹽酸鹽與原料直接進行曼尼希反應，從而避免N-去甲基化的過程，用威廉姆森合成法合成中間體N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）3-（2-噻吩基）丙胺。原料2一乙酰噻吩價廉易得，采用經(jīng)典Mannich反應，合成路線不長，反應條件溫和，每一步收率都較高，S一扁桃酸拆分，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。