胡椒酸己二胺的合成及工藝研究
關(guān)于胡椒己二酰胺的合成方法,文獻(xiàn)報道不多,吳勇等以胡椒酸酯原料合成了胡椒酰胺[8],本文首次以胡椒堿原料三步反應(yīng)得到胡椒己二胺,在小型實(shí)驗(yàn)規(guī)模50~100倍的中試放大,確定了胡椒酸己二胺的工藝路線,調(diào)整了各步最佳工藝條件,并解決了實(shí)驗(yàn)室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題、該合成方法溫和,是一條綠色環(huán)保的合成方法,反應(yīng)路線如下:
1. 實(shí)驗(yàn)
1.1 儀器和試劑
反應(yīng)釜 S212-5L型、上海標(biāo)和儀器有限公司;恒溫水油浴鍋 GYY-5 型 、上海標(biāo)和儀器有限公司;低溫冷卻循環(huán)泵DLSD-5/30型 、精密鼓風(fēng)干燥箱 BAO-35A 型、上海市施都凱儀器設(shè)備有限公司;循環(huán)水式多用真空泵 SHB-III型;精密增力電動攪拌器 JJ-1型 、北京光明醫(yī)療儀器廠;數(shù)字熔點(diǎn)儀 WRS-1B型 、上海精密科學(xué)儀器有限公司;元素分析及紅外光譜由本校分析測試中心測試,1HNMR; 13CNMR 由北京BRUKER公司測試中心測試。
試劑:無水乙醇、 無水甲醇、正己烷、乙酸乙酯、金屬鈉、胡椒堿、1,6-己
1.2 胡椒酸己二胺合成的正交實(shí)驗(yàn)
工藝條件篩選涉及的因素(直接影響評價指標(biāo)的因子)和水平(每個因素所取值的個數(shù))較多[3]。根據(jù)多、快、好、省原則,選擇恰當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)方法,使之能減少試驗(yàn)次數(shù),提高效率,節(jié)約時間和經(jīng)費(fèi),而且能得到準(zhǔn)確的結(jié)論和最佳工藝條件。目前最常用的篩選方法有三種,即全面實(shí)驗(yàn)法(又稱單因素篩選)、正交試驗(yàn)法、均勻設(shè)計[3]。其中全面實(shí)驗(yàn)法的試驗(yàn)次數(shù)較多,試驗(yàn)次數(shù)N=r q s次(s為因素個數(shù),q為水平個數(shù),r為實(shí)驗(yàn)重復(fù)次數(shù))。如有3個因素,每個因素有4個水平,實(shí)驗(yàn)次數(shù)最少34=81。這樣多的實(shí)驗(yàn)次數(shù),需要消耗大量的人力、物力、財力及時間所以因所較多的實(shí)驗(yàn)一般不采取此方法。均勻設(shè)計法只考慮試驗(yàn)點(diǎn)在試驗(yàn)范圍內(nèi)充分“均勻分散”而忽略“整齊可比”性。它為多因素、多水平的實(shí)驗(yàn)提供了一種試驗(yàn)次數(shù)比較少的涉及方法。試驗(yàn)次數(shù)N=rq三因素四水平的試驗(yàn),僅作4次實(shí)驗(yàn)即可。正交實(shí)驗(yàn)法是根據(jù)組合理論,按一定規(guī)律構(gòu)造正交表用來安排多因所試驗(yàn)的方法。正交實(shí)驗(yàn)所需作的實(shí)驗(yàn)次數(shù),較全面試驗(yàn)少得多。采用正交實(shí)驗(yàn)法應(yīng)首先根據(jù)試驗(yàn)本身需篩選的因素、水平,選擇好正交表頭和相對應(yīng)的正交實(shí)驗(yàn)表。在多次制備胡椒酸的實(shí)驗(yàn)過程中,發(fā)現(xiàn)影響產(chǎn)率的主要因素為;甲醇用量、鈉用量和己二胺。如表1-2所示為制備胡椒酸己二胺L9(34)因素水平表和表頭設(shè)計。
2.結(jié)果和分析
2.1胡椒酸己二胺的微型正交試驗(yàn)
表1-1正交試驗(yàn)的因素水平表
水平 |
因素 | ||
甲醇用量A(ml) |
鈉的用量B(g) |
己二胺用量C(ml) | |
1 2 3 |
25 50 100 |
0.075 0.105 0.15 |
5.5 11 22 |
以參加反應(yīng)的胡椒酸 1.500g為基礎(chǔ),甲醇為無水甲醇,反應(yīng)時間為48小時,
其中各因素的三水平根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果所設(shè)計。
表1-2正交試驗(yàn)L9(34)設(shè)計表及結(jié)果
試驗(yàn)號 |
因素 |
評價指標(biāo) | ||
A |
B |
C |
粗產(chǎn)品純度(%) | |
1 |
1 1 1 |
1 2 3 |
1 2 3 |
79 93.6 88.25 |
2 | ||||
3 | ||||
4 |
2 2 2 |
1 2 3 |
2 3 1 |
83.1 80.7 67.67 |
5 | ||||
6 | ||||
7 |
3 3 3 |
1 2 3 |
3 1 2 |
65.36 81.21 79.21 |
8 | ||||
9 |
正交試驗(yàn)誤差分析
上述9組實(shí)驗(yàn)的平均產(chǎn)率μ=79.79
K1= (A1+A1′+A1〞)/3,K2= (A2+A2′+A2〞)/3,K3= (A3+A3′+A3〞)/3
誤差總值Qt=∑(Yi-μ)2=632.17
離差平方和QA,QB,QC為Q=3×∑(Ki-μ)2,(i=1,2,3)
隨機(jī)誤差因子E的離差平方和QE為:QE=QD=Qt-QA-QB-QC
各因子的均方離差S2=Q/自由度f
R=Kmax-Kmin
FA=SA2/SE2,F(xiàn)B=SB2/SE2,F(xiàn)C=SC2/SE2
表1-3誤差分析表
|
因子A |
因子B |
因子C |
因子E |
K1 |
86.95 |
75.82 |
79.96 |
|
K2 |
77.16 |
85.17 |
85.30 |
|
K3 |
75.26 |
78.38 |
78.10 |
|
(K1-μ)2 |
51.27 |
15.76 |
0.03 |
|
(K2-μ)2 |
6.92 |
28.94 |
30.36 |
|
(K3-μ)2 |
20.52 |
1.99 |
2.56 |
|
Q |
236.13 |
140.07 |
98.85 |
157.12 |
f |
2 |
2 |
2 |
2 |
S2 |
108.07 |
120.03 |
49.43 |
78.56 |
R |
11.69 |
9.35 |
7.2 |
|
F |
1.38 |
1.53 |
0.63 |
|
P |
>0.1 |
>0.1 |
>0.1 |
|
影響程度 |
不顯著 |
不顯著 |
不顯著 |
|
*F0.01(2,2)=99.00;F0.05(2,2)=19.00;F0.1 (2,2)=9.00
以鉀鹽產(chǎn)率為考察指標(biāo),由表2-4均方離差S2值大小顯示,隨機(jī)誤差因子SE2均小于SA2,SB2,SC2,即;隨機(jī)誤差對整個實(shí)驗(yàn)過程的影響很小,9組實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率不同是由于因子水平不同造成的,該實(shí)驗(yàn)結(jié)果是可信的。
由上表數(shù)據(jù)可以看出每個因素不同水平對結(jié)果影響強(qiáng)若順序?yàn)椋阂蛩谹1>A2>A3,B2>B3> B1,C2>C3>C1。F值大小顯示, FA=1.38 FB=1.53,F(xiàn)C=0.63,均小于 F0.1(2,2)=9.00,即在研究范圍內(nèi)各因子對鉀鹽產(chǎn)率影響都不顯著。這可能與選擇范圍小有關(guān)系。
為了直觀的考察各因子對反應(yīng)的影響程度,以產(chǎn)率為縱坐標(biāo),每個因素水平為橫坐標(biāo)繪制因素水平—產(chǎn)率的曲線圖,結(jié)果如圖所示。
從上述以粗產(chǎn)品純度為評價指標(biāo)的數(shù)據(jù)分析和直觀圖可以初步確定反應(yīng)最佳條件為A1B2C2。同時以產(chǎn)率為第二個評價指標(biāo),確定A1B2C2為最佳條件。對上述反應(yīng)條件其進(jìn)行如下驗(yàn)證試驗(yàn)。
表1-4驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表
試驗(yàn)號 |
因素 |
胡椒酸己二胺 | |||
A(ml) |
B(g) |
C(ml) |
產(chǎn)率(%) |
平均值(%) | |
1 |
25 |
0.105 |
11 |
92.79 |
93.0 |
2 |
25 |
0.105 |
11 |
91.96 | |
3 |
25 |
0.105 |
11 |
94.23 |
通過驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn),三次實(shí)驗(yàn)粗產(chǎn)品的產(chǎn)率均較高,且三次產(chǎn)率波動較小,同時能保證產(chǎn)品純度較高狀態(tài),該制備條件穩(wěn)定、可行。因此確定的最佳工藝條件是適宜的,即參加反應(yīng)的胡椒酸乙酯為1.500g時,所用甲醇25ml,Na 0.105g,己二胺11ml,反應(yīng)時間48h。
2.2胡椒酸己二胺的擴(kuò)大量與產(chǎn)率的關(guān)系
擴(kuò)大量與產(chǎn)率的關(guān)系表1-5
胡椒酸乙酯用量(g) |
甲 醇 用 量(ml) |
Na 用 量 (g) |
己 二 胺 用 量 (ml) |
反 應(yīng) 時 間 (h) |
反 應(yīng) 溫 度(℃) |
粗 產(chǎn) 品 量 (g) |
棄 物 重 結(jié) 晶 產(chǎn) 量 (g) |
總 產(chǎn) 率 (%) |
15 |
250 |
1.05 |
110 |
48 |
77.0 |
17.28 |
12.56 |
72.70 |
30 |
500 |
2.1 |
220 |
48 |
77.0 |
36.48 |
26.0 |
71.15 |
150 |
2500 |
10.5 |
1100 |
48 |
78.0 |
153.89 |
113.28 |
73.61 |
300 |
5000 |
21 |
2200 |
48 |
78.0 |
385.7 |
308.29 |
79.93 |
甲醇為無水乙醇
表1-6 正交試驗(yàn)的因素水平表
水 平 |
因素 | ||
A甲醇用量ml |
B鈉的用量g |
C己二胺用量ml | |
1 2 3 |
250 500 2500 |
1.05 1.8 10.5 |
110 220 1100 |
表1-7正交試驗(yàn)L9(34)設(shè)計表及結(jié)果
試驗(yàn)號 |
因素 |
評價指標(biāo) | ||
A |
B |
C |
粗產(chǎn)品純度(%) | |
1 |
1 |
1 |
1 |
79.00 |
2 |
1 |
2 |
2 |
77.60 |
3 |
1 |
3 |
3 |
78.25 |
4 |
2 |
1 |
2 |
72.10 |
5 |
2 |
2 |
3 |
75.70 |
6 |
2 |
3 |
1 |
67.60 |
7 |
3 |
1 |
3 |
69.36 |
8 |
3 |
2 |
1 |
74.21 |
9 |
3 |
3 |
2 |
79.21 |
正交試驗(yàn)誤差分析
上述9組實(shí)驗(yàn)的平均產(chǎn)率μ=74.78
K1= (A1+A1′+A1〞)/3,K2= (A2+A2′+A2〞)/3,K3= (A3+A3′+A3〞)/3
誤差總值Qt=∑(Yi-μ)2=131.52
離差平方和QA,QB,QC為Q=3×∑(Ki-μ)2,(i=1,2,3)
隨機(jī)誤差因子E的離差平方和QE為:QE=QD=Qt-QA-QB-QC
各因子的均方離差S2=Q/自由度f
R=Kmax-Kmin
FA=SA2/SE2,F(xiàn)B=SB2/SE2,F(xiàn)C=SC2/SE2
表1-8誤差分析表
|
因子A |
因子B |
因子C |
因子E |
K1 |
78.37 |
73.49 |
73.60 |
|
K2 |
71.8 |
75.84 |
76.30 |
|
K3 |
74.26 |
75.02 |
74.44 |
|
(K1-μ)2 |
12.89 |
1.66 |
1.39 |
|
(K2-μ)2 |
8.88 |
1.12 |
2.31 |
|
(K3-μ)2 |
0.27 |
0.058 |
0.12 |
|
Q |
66.12 |
8.51 |
11.46 |
45.43 |
f |
2 |
2 |
2 |
2 |
S2 |
33.06 |
4.26 |
5.73 |
22.72 |
R |
6.57 |
2.35 |
2,70 |
|
F |
1.46 |
0.19 |
0.25 |
|
P |
>0.1 |
>0.1 |
>0.1 |
|
影響程度 |
不顯著 |
不顯著 |
不顯著 |
|
*F0.01(2,2)=99.00;F0.05(2,2)=19.00;F0.1 (2,2)=9.00
以胡椒酸己二胺產(chǎn)率為考察指標(biāo),由表1-8均方離差S2值大小顯示,隨機(jī)誤差因子SE2均小于SA2,SE2均大于SB2,SC2,即;隨機(jī)誤差對整個實(shí)驗(yàn)過程的影響很小,9組實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率不同是由于因子水平不同造成的,該實(shí)驗(yàn)結(jié)果是可信的。
由上表數(shù)據(jù)可以看出每個因素不同水平對結(jié)果影響強(qiáng)若順序?yàn)椋阂蛩谹3>A1>A2, B3> B1> B2,C2> C1> C3。F值大小顯示, FA=1.46 ,F(xiàn)B=0.19,F(xiàn)C=0.25,均小于 F0.1(2,2)=9.00,即在研究范圍內(nèi)各因子對胡椒酸乙二胺產(chǎn)率影響都不顯著。這可能與選擇范圍小有關(guān)系。
從上述以粗產(chǎn)品純度為評價指標(biāo)的數(shù)據(jù)分析,可以初步確定反應(yīng)最佳條件為A3B3C2。對上述反應(yīng)條件其進(jìn)行如下驗(yàn)證試驗(yàn)。
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